Refrain yang diadaptasi dari novel laris karya Winna Efendi bercerita tentang perjalanan Niki (Maudy Ayunda) dan Nata (Afgansyah Reza) dalam menemukan cinta mereka. Niki dan Nata telah bersahabat sejak kecil. Keduanya saling melengkapi. Niki ada untuk Nata, Nata ada untuk Niki.
Setelah bertahun-tahun bersahabat, ada warna yang berbeda saat Niki dan Nata menginjak bangku SMA. Ada sosok Annalise (Chelsea Elizabeth Islan), siswi pindahan yang memberi warna baru dalam persahabatan mereka. Ada Oliver (Maxime Bouttier), kapten basket yang menjadi pacar pertama Niki.
Dan.. ada rasa yang mulai berubah.
Nata menyayangi Niki lebih dari sahabat. Sayangnya, Nata tidak berani mengungkapkan perasaannya. Nata hanya berani menuliskan isi hatinya lewat surat yang disimpan di sebuah amplop biru. Perasaan Nata tidak pernah tersampaikan secara utuh sampai akhirnya Niki membaca surat itu ketika Nata akan pergi ke Austria untuk kuliah musik.